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SUSCRIBITE Un nuevo descubrimiento permitirá hallar tratamientos para combatir enfermedades degenerativas como el Alzheimer.
Quienes realizan alguna actividad física, conocen el hecho de que aquél músculo que no se ejercita, se pierde. Eso sucede con todo nuestro cuerpo, inclusive con la mente, particularmente a medida que pasa el tiempo. No obstante, algunos indicios marcan que cuando se trata del cerebro, no todo funciona de la misma forma.
Si bien la utilización de células cerebrales brinda la posibilidad de conservar la memoria y otras funciones cognitivas a medida que se envejece, los especialistas hallaron que la actividad vinculada también afecta las neuronas al dar lugar a más rupturas en su ADN.
Ante esto, la pregunta que aparece es: ¿Cómo hacen para mantenerse en buen estado? El equipo de la Facultad de Medicina de Harvard (HMS) ha intentado contestar este interrogante en un documento recién publicado en la revista Nature.
Los expertos han localizado un nuevo mecanismo de reparación del ADN que se genera solo en las neuronas, lo que contribuye a explicar el motivo por el que siguen funcionando más allá de su potente trabajo repetitivo. Puntualmente, los descubrimientos exponen que un complejo de proteínas llamado NPAS4 - NuA4 comienza una vía para reparar las roturas de ADN inducidas por la actividad en las neuronas.
“Se necesita más investigación, pero creemos que este es un mecanismo realmente prometedor para explicar cómo las neuronas mantienen su longevidad con el tiempo”, aseguró la coautora principal Elizabeth Pollina, quien realizó el trabajo como investigadora en el HMS y ahora es investigadora asistente de biología del desarrollo en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington.
Si los descubrimientos se terminan confirmando con más estudios en animales y después en humanos, podrían colaborar con los científicos para comprender el proceso puntual por el cual las neuronas en el cerebro se descomponen durante el envejecimiento o en enfermedades neurodegenerativas, una implicancia elemental para encontrar diversas alternativas para su tratamiento o prevención.
Dentro del extenso paisaje de tipos de células en el cuerpo, las neuronas se resaltan: a diferencia de la mayoría de las otras células, no pueden regenerarse, ni tampoco se replican. Trabajan de forma inncansable para remodelarse en respuesta a las señales ambientales, asegurando que el cerebro se pueda adaptar y funcionar durante toda la vida.
Este proceso de remodelación puede conseguirse en parte por medio de la activación de nuevos programas para la transcripción de genes en el cerebro. Las neuronas que utilizan estos programas para transformar el ADN en instrucciones para ensamblar proteínas.
No obstante, esta transcripción activa en las neuronas tiene un alto costo: produce que el ADN sea vulnerable a roturas, perjudicando las instrucciones genéticas que se requieren para producir proteínas que son tan fundamentales para el funcionamiento celular. “Existe esta contradicción a nivel biológico: la actividad neuronal es fundamental para el rendimiento y la supervivencia de las neuronas, pero es inherentemente dañina para el ADN de las células”, dijo el coautor principal Daniel Gilliam, estudiante graduado en el Programa de Neurociencia en HMS.
Los investigadores apuntaron su interés en la manera en que el cerebro equilibra los costos y beneficios de la actividad neuronal. “Nos preguntamos si había mecanismos específicos que emplean las neuronas para mitigar este daño a fin de permitirnos pensar, aprender y recordar a lo largo de décadas de vida”, señaló Pollina.
El equipo se focalizó en NPAS4, un factor de transcripción cuya función fue descubierta por el laboratorio de Michael Greenberg en 2008. Una proteína conocida por ser altamente específica para las neuronas que regula la expresión de genes dependientes de la actividad para controlar la inhibición en las neuronas excitatorias a medida que responden a los estímulos externos.
“Lo que ha sido un misterio para nosotros es por qué las neuronas tienen este factor de transcripción adicional que no existe en otros tipos de células -advirtió Greenberg, profesor de neurobiología Nathan Marsh Pusey en el Instituto Blavatnik en HMS y autor principal del nuevo documento-. NPAS4 se activa principalmente en las neuronas en respuesta a una actividad neuronal elevada impulsada por cambios en la experiencia sensorial, por lo que queríamos comprender las funciones de este factor”.
En el nuevo estudio, los investigadores realizaron una serie de experimentos bioquímicos y genómicos en ratones. Primero, determinaron que NPAS4 existe como parte de un complejo formado por 21 proteínas diferentes, conocido como NPAS4 – NuA4. Luego establecieron que el complejo se une a sitios en el ADN neuronal con mucho daño y mapearon las ubicaciones de esos puntos.
Al inactivarse los componentes del complejo, se generaron más roturas de ADN y se reclutaron menos factores de reparación. A su vez, los lugares donde se encontraba presente el complejo acumularon mutaciones de una forma más lenta que los sitios sin el complejo. Al final, los ratones que carecían del complejo NPAS4 - NuA4 en sus neuronas tenían una esperanza de vida significativamente más corta.
“Lo que encontramos es que este factor juega un papel fundamental en el inicio de una nueva vía de reparación del ADN que puede prevenir las interrupciones que ocurren junto con la transcripción en las neuronas activadas”, expresó Pollina. “Es esta capa adicional de mantenimiento del ADN la que está incrustada en la respuesta neuronal a la actividad, y proporciona una solución potencial al problema de que se necesita cierta cantidad de actividad para mantener la salud y la longevidad neuronal, pero la actividad en sí misma también está dañando”, añadió Gilliam.
Los expertos ven muchas caminos hacia el futuro para su trabajo ahora que han logrado identificar el complejo NPAS4 - NuA4 y determinaron los conceptos básicos de lo que hace. Pollina está interesada en tener una visión más abarcativa, investigando cómo varía el mecanismo entre las especies de vida más larga y más corta.
A su vez, quiere investigar si hay otros mecanismos de reparación del ADN, en las neuronas y en otras células, cómo funcionan y en qué contextos se utilizan. “Creo es posible pensar que todos los tipos de células en el cuerpo probablemente especializan sus mecanismos de reparación según su vida útil, los tipos de estímulos que reciben y su actividad transcripcional -expresó Pollina-. Probablemente hay muchos mecanismos de protección del genoma dependientes de la actividad que aún tenemos que descubrir”.
Por su lado, Greenberg está con muchas intenciones de profundizar en los detalles del mecanismo para comprender qué hace cada proteína en el complejo, qué otras moléculas están implicadas y cómo se lleva adelante exactamente el proceso de reparación.
“El próximo paso -detalló-, es replicar los resultados en neuronas humanas”, trabajo que ya está en marcha en su laboratorio. “Creo que hay evidencia tentadora de que esto es relevante para los humanos, pero aún no hemos buscado en los cerebros de las personas sitios y daños -afirmó-. Puede resultar que este mecanismo sea aún más frecuente en el cerebro humano, donde hay mucho más tiempo para que ocurran estas rupturas y para que se repare el ADN”.
Si se confirman en humanos, los descubrimientos podrían brindar datos respecto a cómo y por qué las neuronas se rompen a medida que pasa el tiempo y cuándo se desarrollan enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. También podría colaborar con los científicos a diseñar estrategias para cubrir otras regiones del genoma neuronal que son propensas a padecerdaños o para tratar trastornos en los que falla la reparación del ADN en las neuronas.
Los otros autores de estudio fueron a Cindy Lin, Naomi Pajarillo, Christopher Davis, David Harmin, Ee-Lynn Yap, Ian Vogel, M. Aurel Nagy, Emi Ling, Eric Griffith, Charles Weitz, Erin Duffy, Andrew Landau y Bernardo Sabatini.
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